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Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

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Determinación de la expresión de PD-L1

Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.

Reacciones adversas inmunomediadas

En pacientes que reciben pembrolizumab, se han producido reacciones adversas inmunomediadas, incluidos casos graves y mortales. La mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron reversibles y se controlaron con interrupciones de pembrolizumab, la administración de corticosteroides y/o terapia de apoyo. También se produjeron reacciones adversas inmunomediadas después de la última dosis de pembrolizumab. Se pueden producir reacciones adversas inmunomediadas en más de un sistema/órgano simultáneamente.

En caso de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se deben administrar corticosteroides. Tras la mejoría a Grado ≤ 1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar durante al menos 1 mes. De acuerdo a los datos limitados de ensayos clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, se puede evaluar la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Pembrolizumab se podría reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se recupera a Grado ≤ 1 y la dosis de corticosteroide se ha reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa inmunomediada recurrente de Grado 3 y por toxicidad de la reacción adversa inmunomediada de Grado 4, excepto por endocrinopatías que estén controladas con terapia hormonal sustitutiva.

Neumonitis inmunomediada

Se ha notificado neumonitis en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de neumonitis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de neumonitis de Grado 3, Grado 4 o recurrente de Grado 2.

Colitis inmunomediada

Se ha notificado colitis en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de colitis y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de colitis de Grado 2 o Grado 3 y se debe suspender definitivamente en caso de colitis de Grado 4 o recurrente de Grado 3. Se debe tener en cuenta el riesgo potencial de perforación gastrointestinal.

Hepatitis inmunomediada

Se ha notificado hepatitis en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función hepática (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a síntomas de hepatitis y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 0,5-1 mg/kg/día (en caso de acontecimientos de Grado 2) y 1-2 mg/kg/día (en acontecimientos de Grado ≥ 3) de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, pembrolizumab se debe suspender temporalmente o suspender definitivamente.

Nefritis inmunomediada

Se ha notificado nefritis en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función renal y descartar otras causas de disfunción renal. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de la creatinina, pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de nefritis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de nefritis de Grado 3 o Grado 4.

Endocrinopatías inmunomediadas

Con el tratamiento con pembrolizumab se han observado endocrinopatías graves, tales como insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, hipotiroidismo e hipertiroidismo.

En casos de endocrinopatías inmunomediadas podría ser necesario el tratamiento a largo plazo con terapia hormonal sustitutiva.

Se ha notificado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que recibieron pembrolizumab. También se ha notificado hipofisitis en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluido hipopituitarismo) y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otras terapias hormonales sustitutivas según esté clínicamente indicado. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por insuficiencia suprarrenal o hipofisitis de Grado 2 hasta que el acontecimiento se haya controlado con terapia hormonal sustitutiva. Pembrolizumab se debe suspender temporal o definitivamente por insuficiencia suprarrenal o hipofisitis sintomática de Grados 3 o 4. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteroide, si es necesario. Se debe vigilar la función hipofisaria y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

Se ha notificado diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Se debe administrar insulina para la diabetes tipo 1 y se debe suspender temporalmente pembrolizumab en casos de diabetes tipo 1 asociada con hiperglucemia o cetoacidosis de Grado ≥ 3, hasta que se alcance el control metabólico.

Se han notificado trastornos del tiroides, como hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, en pacientes que recibieron pembrolizumab y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. El hipotiroidismo se ha notificado más frecuentemente en pacientes con CCECC que se han sometido a radioterapia previa. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo se puede manejar con tratamiento sustitutivo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipertiroidismo de Grado ≥ 3 hasta que se recupere a Grado ≤ 1. Se debe vigilar la función tiroidea y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatías de Grado 3 o Grado 4 que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente.

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

Se han notificado reacciones cutáneas graves inmunomediadas, en pacientes que recibieron pembrolizumab. Se debe vigilar a los pacientes en caso de sospecha de reacciones cutáneas graves y se deben descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente por reacciones cutáneas de Grado 3 hasta que se recuperen a Grado ≤ 1 o suspender definitivamente por reacciones cutáneas de Grado 4 y se deben administrar corticosteroides.

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) en pacientes que recibieron pembrolizumab. Si hay sospecha de SSJ o NET, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se debe derivar al paciente a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SSJ o NET, pembrolizumab se debe suspender definitivamente.

Se debe tener precaución cuando se considere el uso de pembrolizumab en un paciente que haya tenido previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales con un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

Otras reacciones adversas inmunomediadas

En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa, hipoparatiroidismo y pericarditis.

De acuerdo a la gravedad y tipo de reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente por acontecimientos de Grado 2 o Grado 3 y administrar corticosteroides.

Pembrolizumab se puede reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se recupera a Grado ≤ 1 y la dosis del corticosteroide se ha reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa inmunomediada recurrente de Grado 3 y por cualquier reacción adversa inmunomediada de Grado 4.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por miocarditis, encefalitis o síndrome de Guillain-Barré de Grados 3 o 4.

Reacciones adversas relacionadas con los trasplantes

Rechazo de trasplantes de órganos sólidos

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El tratamiento con pembrolizumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con pembrolizumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH)

TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab

Se han observado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y de enfermedad veno-oclusiva hepática en pacientes con LHc sometidos a un TPH alogénico tras la exposición previa a pembrolizumab. Hasta que se disponga de nuevos datos, se deben valorar de forma detenida, caso por caso, los posibles beneficios del TPH y el posible aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante.

TPH alogénico previo al tratamiento con pembrolizumab

En pacientes con antecedentes de TPH alogénico, tras el tratamiento con pembrolizumab se ha notificado EICH aguda, incluida EICH mortal. Los pacientes que experimentaron EICH después de su trasplante, pueden tener un mayor riesgo de EICH después del tratamiento con pembrolizumab. Se debe valorar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab frente al riesgo de posible EICH en pacientes con antecedentes de TPH alogénico.

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en pacientes que recibieron pembrolizumab. Por reacciones a la perfusión de Grados 3 o 4, se debe detener la perfusión y pembrolizumab se debe suspender definitivamente. Los pacientes con reacción a la perfusión de Grados 1 o 2 pueden seguir recibiendo pembrolizumab con una vigilancia estrecha; se puede valorar la medicación previa con antipiréticos y antihistamínicos.

Uso de pembrolizumab en combinación con quimioterapia

Pembrolizumab en combinación con quimioterapia, se debe usar con precaución en pacientes ≥ 75 años después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual.

Precauciones específicas de cada enfermedad

Uso de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial que han recibido quimioterapia previa basada en platino

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con peores características pronósticas y/o enfermedad agresiva. En el carcinoma urotelial, se observó un mayor número de muertes en el plazo de 2 meses con pembrolizumab comparado con la quimioterapia. Los factores asociados con las muertes tempranas fueron la progresión rápida de la enfermedad con el tratamiento previo con platino y las metástasis hepáticas.

Uso de pembrolizumab en carcinoma urotelial en pacientes que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino y cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 10

Las características basales y las características pronósticas de la enfermedad en la población del ensayo KEYNOTE-052 incluyeron una proporción de pacientes candidatos a una combinación basada en carboplatino, en los que el beneficio ha sido evaluado en un ensayo comparativo (KEYNOTE-361). En el ensayo KEYNOTE-361, se observó un mayor número de muertes los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia, con pembrolizumab en monoterapia en comparación con la quimioterapia. No se pudieron identificar factores específicos asociados con las muertes tempranas. Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial que son candidatos a quimioterapia en combinación basada en carboplatino. El ensayo KEYNOTE-052 también incluyó pacientes candidatos a quimioterapia en monoterapia, para los que no hay datos aleatorizados disponibles. Además, no se dispone de datos de seguridad y eficacia en pacientes más debilitados (p. ej. estado funcional ECOG 3), no considerados candidatos a quimioterapia. En ausencia de estos datos, pembrolizumab se debe usar con precaución en esta población después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual.

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM

En general, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola, lo que es un reflejo de la contribución de cada uno de estos componentes. No se dispone de una comparación directa de pembrolizumab cuando se usa en combinación con quimioterapia frente a pembrolizumab en monoterapia.

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CPNM no tratados previamente cuyos tumores expresen PD-L1.

En el ensayo KEYNOTE-042, se observó un mayor número de muertes los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia, con pembrolizumab en monoterapia en comparación con la quimioterapia.

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCECC

En general, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola, lo que es un reflejo de la contribución de cada uno de estos componentes.

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CCECC cuyos tumores expresen PD-L1.

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR

No se dispone de una comparación directa de pembrolizumab cuando se usa en combinación con lenvatinib frente a pembrolizumab en monoterapia. Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con lenvatinib) en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR.

Uso de pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma

Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de reacciones adversas graves en pacientes de ≥ 75 años. Los datos de seguridad de pembrolizumab en el contexto adyuvante del melanoma en pacientes ≥ 75 años son limitados.

Uso de pembrolizumab en combinación con axitinib para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR

Cuando pembrolizumab se administra con axitinib, se han notificado elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 con unas frecuencias más altas que las esperadas en pacientes con CCR avanzado. Se deben vigilar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo. Se puede valorar una mayor frecuencia de control de las enzimas hepáticas en comparación con el uso de los medicamentos en monoterapia. Se deben seguir para ambos medicamentos las guías de manejo clínico.

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal con MSI-H/dMMR

En el ensayo KEYNOTE-177, las tasas de riesgo para los acontecimientos de supervivencia global fueron mayores con pembrolizumab comparado con quimioterapia durante los primeros 4 meses de tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia con pembrolizumab.

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CVB

En pacientes con CVB son frecuentes colangitis e infecciones de vías biliares. Se notificaron acontecimientos de colangitis en el ensayo KEYNOTE-966 en ambos grupos de tratamiento (11,2% [n=59] de los participantes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia y 10,3% [n=55] de los participantes en el grupo placebo más quimioterapia). En el ensayo KEYNOTE-966, los pacientes con stents y tubos de drenaje biliares (n=74) tuvieron un mayor riesgo de colangitis e infecciones de las vías biliares (39,4% [n=13] de los participantes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia frente a 29,3% [n=12] de los participantes en el grupo placebo más quimioterapia). Se debe hacer un seguimiento riguroso de los pacientes con CVB (en especial los que tienen stents biliares) para detectar la aparición de colangitis o infecciones de vías biliares antes de iniciar el tratamiento y a partir de ahí, periódicamente.

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes con los siguientes problemas: metástasis activas en el SNC; estado funcional ECOG ≥ 2 (excepto para carcinoma urotelial y CCR); infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C (excepto para CVB); enfermedad autoinmune sistémica activa; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis previa que precisa tratamiento con corticosteroides sistémicos; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor y antecedentes de reacciones adversas graves inmunomediadas, debidas al tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requirió tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas. Los pacientes con infecciones activas fueron excluidos de los ensayos clínicos y se requirió el tratamiento de la infección antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes con infecciones activas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron controlados con tratamiento médico adecuado. Los pacientes con anomalías, clínicamente significativas en el estado basal, renales (creatinina > 1,5 x LSN) o hepáticas (bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que la información en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática de moderada a grave es limitada.

Los datos sobre la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes con melanoma ocular son limitados.

Después de considerar cuidadosamente el potencial aumento del riesgo, se puede usar pembrolizumab con un control médico adecuado en estos pacientes.

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de KEYTRUDA deben estar familiarizados con la Información para el médico y las Directrices de manejo. El prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con KEYTRUDA. Se le debe proporcionar al paciente la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo). Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador.

Pembrolizumab en monoterapia

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en monoterapia en ensayos clínicos en 7.631 pacientes en los diferentes tipos de tumores y en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, la mediana del tiempo de observación fue de 8,5 meses (rango: 1 día a 39 meses) y las reacciones adversas más frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (31%), diarrea (22%) y náuseas (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para monoterapia fueron de intensidad de Grados 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas inmunomediadas y reacciones graves asociadas a la perfusión. La incidencia de reacciones adversas inmunomediadas con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante fue del 37% para todos los Grados y del 9% para Grados 3-5 y, en el contexto metastásico fue del 25% para todos los Grados y del 6% para Grados 3-5. No se identificaron nuevas reacciones adversas inmunomediadas en el contexto adyuvante.

Pembrolizumab en combinación con quimioterapia o quimiorradioterapia (CRT, por sus siglas en inglés)

Cuando pembrolizumab se administre en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación, antes de iniciar el tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con quimioterapia o CRT en ensayos clínicos en 6.334 pacientes en los diferentes tipos de tumores que recibieron 200 mg, 2 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (52%), anemia (51%), fatiga (36%), diarrea (35%), estreñimiento (32%), vómitos (28%), recuento de neutrófilos disminuido (28%) y apetito disminuido (27%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CPNM fue del 69% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 61% con la quimioterapia sola, en pacientes con CCECC fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia más cetuximab, en pacientes con carcinoma de esófago fue del 86% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 83% con la quimioterapia sola, en pacientes con CMTN fue del 80% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 77% con la quimioterapia sola, en pacientes con cáncer de cuello uterino fue del 77% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación (quimioterapia con o sin bevacizumab o en combinación con CRT) y del 71% con la quimioterapia con o sin bevacizumab o CRT sola, en pacientes con cáncer gástrico fue del 74% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación (quimioterapia con o sin trastuzumab) y del 68% con la quimioterapia con o sin trastuzumab, en pacientes con carcinoma de vías biliares fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia sola y en pacientes con CE fue del 59% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 46% con la quimioterapia sola y en pacientes con mesotelioma pleural maligno fue del 44% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 30% con la quimioterapia sola.

Pembrolizumab en combinación con un inhibidor de la tirosina-cinasa (ITC)

Cuando pembrolizumab se administre en combinación con axitinib o lenvatinib, consulte el SmPC de axitinib o lenvatinib antes del inicio del tratamiento. Para información adicional de seguridad sobre lenvatinib relacionada con el CCR avanzado, ver el SmPC de Kisplyx, y para el CE avanzado, ver el SmPC de Lenvima. Para información adicional de seguridad sobre axitinib y la elevación de las enzimas hepáticas, ver también la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib en CCR avanzado y en combinación con lenvatinib en CE avanzado en ensayos clínicos, en un total de 1.456 pacientes con CCR avanzado o CE avanzado que recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas con axitinib 5 mg dos veces al día o con lenvatinib 20 mg una vez al día, según correspondía. En estas poblaciones de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (58%), hipertensión (54%), hipotiroidismo (46%), fatiga (41%), apetito disminuido (40%), náuseas (40%), artralgia (30%), vómitos (28%), peso disminuido (28%), disfonía (28%), dolor abdominal (28%), proteinuria (27%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (26%), erupción (26%), estomatitis (25%), estreñimiento (25%), dolor musculoesquelético (23%), cefalea (23%) y tos (21%). Las reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CCR fueron el 80% para pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib y el 71% para sunitinib en monoterapia. En pacientes con CE, las reacciones adversas de Grados 3-5 fueron el 89% para pembrolizumab en combinación con lenvatinib y el 73% para la quimioterapia sola.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de pembrolizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia o CRT u otros medicamentos antitumorales o notificadas con el uso de pembrolizumab tras la comercialización se incluyen en la Tabla 2. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a Para información adicional de seguridad cuando pembrolizumab se administra en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación.

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab†

†Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2 pueden no ser totalmente atribuibles a pembrolizumab en monoterapia, sino también incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.
‡Basado en una consulta estándar que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.
*Los siguientes términos representan a un grupo de acontecimientos relacionados que describen a una enfermedad más que a un acontecimiento aislado:

anemia hemolítica (anemia hemolítica autoinmune y anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa)

reacción asociada a la perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, hipersensibilidad, reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión, síndrome de liberación de citocina y enfermedad del suero)

sarcoidosis (sarcoidosis cutánea y sarcoidosis pulmonar)

hipotiroidismo (mixedema, hipotiroidismo inmunomediado e hipotiroidismo autoinmune)

insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison, insuficiencia corticosuprarrenal aguda e insuficiencia adrenocortical secundaria)

tiroiditis (tiroiditis autoinmune, tiroiditis silenciosa, trastorno de tiroides, tiroiditis aguda y tiroiditis inmunomediada)

hipertiroidismo (enfermedad de Graves)

hipofisitis (hipopituitarismo e hipofisitis linfocítica)

diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)

síndrome miasténico (miastenia gravis, incluida la exacerbación)

encefalitis (encefalitis autoinmune y encefalitis no infecciosa)

síndrome de Guillain-Barré (neuropatía axonal y polineuropatía desmielinizante)

mielitis (incluida la mielitis transversa)

meningitis aséptica (meningitis y meningitis no infectiva)

uveítis (coriorretinitis, iritis e iridociclitis)

miocarditis (miocarditis autoinmune)

pericarditis (pericarditis autoinmune, pleuropericarditis y miopericarditis)

vasculitis (vasculitis del sistema nervioso central, aortitis y arteritis de células gigantes)

neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizativa, neumonitis inmunomediada, enfermedad pulmonar inmunomediada y enfermedad pulmonar autoinmune)

dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)

colitis (colitis microscópica, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica, colitis autoinmune y enterocolitis inmunomediada)

gastritis (gastritis erosiva, gastritis hemorrágica y gastritis inmunomediada)

pancreatitis (pancreatitis autoinmune, pancreatitis aguda y pancreatitis inmunomediada)

ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y úlcera duodenal)

hepatitis (hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda)

colangitis esclerosante (colangitis inmunomediada)

prurito (urticaria, urticaria papular y prurito genital)

erupción (erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)

reacciones cutáneas graves (erupción exfoliativa, pénfigo y las siguientes reacciones de Grado ≥ 3: vasculitis cutánea, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, liquen plano, liquen plano oral, penfigoide, prurito, prurito genital, erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción pustular, necrosis de la piel y erupción cutánea tóxica)

vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)

queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)

dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)

miositis (mialgia, miopatía, miositis necrotizante, polimialgia reumática y rabdomiolisis)

artritis (hinchazón articular, poliartritis, derrame articular, artritis autoinmune y artritis inmunomediada)

tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)

nefritis (nefritis autoinmune, nefritis inmunomediada, nefritis tubulointersticial y fallo renal, fallo renal agudo o lesión renal aguda con evidencia de nefritis, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa y glomerulonefritis aguda)

edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

Pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina

Cuando pembrolizumab se administre en combinación con enfortumab vedotina, consulte el SmPC de enfortumab vedotina antes de iniciar el tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina entre los 564 pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico que recibieron 200 mg de pembrolizumab el Día 1 y 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina los Días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. En general, se observó que la incidencia de reacciones adversas para pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina era mayor que para pembrolizumab en monoterapia, lo que refleja la contribución de enfortumab vedotina y la mayor duración del tratamiento con la combinación. Las reacciones adversas fueron generalmente similares a las observadas en pacientes que recibieron pembrolizumab o enfortumab vedotina como monoterapia. La incidencia de erupción maculopapular fue de 36% en todos los Grados (10% Grados 3-4), que es mayor que la observada con pembrolizumab en monoterapia.
En general, las frecuencias de acontecimientos adversos fueron mayores en pacientes de ≥ 65 años de edad en comparación con los de

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas o 200 mg cada 3 semanas) en ensayos clínicos. Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Reacciones adversas inmunomediadas

Neumonitis inmunomediada

Se produjo neumonitis en 324 (4,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,9 meses (rango: 2 días a 27,2 meses). La mediana de duración fue de 2,0 meses (rango: 1 día a 51,0+ meses). La neumonitis se produjo más frecuentemente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (8,1%) que en pacientes que no recibieron radiación torácica previa (3,9%). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 131 (1,7%) pacientes y se resolvió en 196 pacientes, 6 con secuelas.

En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en 230 (6,1%), incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) y 10 (0,3%) pacientes, respectivamente. En pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, se produjo neumonitis en el 8,9% con antecedentes de radiación torácica previa. En pacientes con LHc, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) osciló entre 5,2% y 10,8% para pacientes con LHc en el ensayo KEYNOTE-087 (n=210) y en el ensayo KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

Colitis inmunomediada

Se produjo colitis en 158 (2,1%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 49 (0,6%), 82 (1,1%) y 6 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 4,3 meses (rango: 2 días a 24,3 meses). La mediana de duración fue de 1,1 mes (rango: 1 día a 45,2 meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 48 (0,6%) pacientes y se resolvió en 132 pacientes, 2 con secuelas. En pacientes con cáncer colorrectal tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=153), la incidencia de colitis fue de 6,5% (todos los Grados) con 2,0% de Grado 3 y 1,3% de Grado 4.

Hepatitis inmunomediada

Se produjo hepatitis en 80 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 12 (0,2%), 55 (0,7%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 3,5 meses (rango: 8 días a 26,3 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (rango: 1 día a 29,0+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 37 (0,5%) pacientes y se resolvió en 60 pacientes.

Nefritis inmunomediada

Se produjo nefritis en 37 (0,5%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 11 (0,1%), 19 (0,2%) y 2 (

Endocrinopatías inmunomediadas

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 74 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 34 (0,4%), 31 (0,4%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 5,4 meses (rango: 1 día a 23,7 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 3 días a 40,1+ meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 13 (0,2%) pacientes y se resolvió en 28 pacientes, 11 con secuelas.

Se produjo hipofisitis en 52 (0,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 23 (0,3%), 24 (0,3%) y 1 (

Se produjo hipertiroidismo en 394 (5,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 108 (1,4%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango: 1 día a 23,2 meses). La mediana de duración fue de 1,6 meses (rango: 4 días a 43,1+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 326 (82,7%) pacientes, 11 con secuelas. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2.060), la incidencia de hipertiroidismo fue del 11,0%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

Se produjo hipotiroidismo en 939 (12,3%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 687 (9,0%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,4 meses (rango: 1 día a 25,9 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 2 días a 63,0+ meses). El hipotiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 6 (0,1%) pacientes. El hipotiroidismo se resolvió en 216 (23,0%) pacientes, 16 con secuelas. En pacientes con LHc (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, de la que todos los casos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=909), la incidencia de hipotiroidismo fue de 16,1% (todos los Grados), con 0,3% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15,2%, de los cuales todos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib (n=1.456), la incidencia de hipotiroidismo fue de 46,2% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 o 4. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2.060), la incidencia de hipotiroidismo fue del 18,5%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas en 130 (1,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (

Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal.

Complicaciones del TPH alogénico en LHc

En el ensayo KEYNOTE-013, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 6 pacientes notificaron EICH aguda y 1 paciente notificó EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Dos pacientes sufrieron enfermedad veno-oclusiva hepática, siendo uno de los casos mortal. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

En el ensayo KEYNOTE-087, de 32 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 16 pacientes notificaron EICH aguda y 7 pacientes notificaron EICH crónica, siendo dos de los casos mortales. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Ningún paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

En el ensayo KEYNOTE-204, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 8 pacientes notificaron EICH aguda y 3 pacientes notificaron EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

Enzimas hepáticas elevadas cuando pembrolizumab se combina con axitinib en CCR

En un ensayo clínico con pacientes con CCR, no tratados previamente, que recibieron pembrolizumab en combinación con axitinib, se observó una incidencia más alta de lo esperado en ALT elevada (20%) y AST elevada (13%) de Grados 3 y 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT elevada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (Grados 2-4, n=116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, a 92 (84%) se les volvió a administrar pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) en monoterapia, o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvieron recidiva de ALT > 3 veces el LSN, y de estos pacientes con recurrencia de ALT > 3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo acontecimientos hepáticos de Grado 5.

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 9,9% para linfocitos disminuidos, 7,3% para sodio disminuido, 5,7% para hemoglobina disminuida, 4,6% para glucosa elevada, , 4,5% para fosfato disminuido, 3,1% para ALT elevada, 2,9% para AST elevada, 2,6% para fosfatasa alcalina elevada, 2,2% para potasio disminuido, 2,1% para neutrófilos disminuidos, 1,7% para bilirrubina elevada, 1,7% para plaquetas disminuidas, 1,7% para potasio elevado 1,6% para calcio elevado, 1,4% para albúmina disminuida, 1,3% para calcio disminuido, 1,2% para creatinina elevada, 0,8% para leucocitos disminuidos , 0,8% para magnesio elevado, 0,6% para glucosa disminuida, 0,2% para magnesio disminuido y 0,2% para sodio elevado.

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia o CRT, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 37,6% para neutrófilos disminuidos, 30,9% para linfocitos disminuidos, 24,4% para leucocitos disminuidos, 20,7% para hemoglobina disminuida, 12,4% para plaquetas disminuidas, 9,3% para sodio disminuido, 7,9% para potasio disminuido, 7,3% para fosfato disminuido, 5,5% para glucosa elevada, 5,1% para ALT elevada, 4,6% para AST elevada, 3,5% para calcio disminuido, 3,1% para bilirrubina elevada, 3,0% para potasio elevado, 3,0% para creatinina elevada, 2,4% para fosfatasa alcalina elevada, 2,3% para albúmina disminuida, 1,6% para calcio elevado, 0,9% para glucosa disminuida y 0,4% para sodio elevado.

En los pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 23,0% para lipasa elevada (no medida en los pacientes tratados con pembrolizumab y axitinib), 12,3% para linfocitos disminuidos, 11,4% para sodio disminuido, 11,2% para amilasa elevada, 11,2% para triglicéridos elevados, 10,4% para ALT elevada, 8,9% para AST elevada, 7,8% para glucosa elevada, 6,8% para fosfato disminuido, 6,1% para potasio disminuido, 5,1% para potasio elevado, 4,5% para colesterol elevado, 4,4% para creatinina elevada, 4,2% para hemoglobina disminuida, 4,0% para neutrófilos disminuidos, 3,1% para fosfatasa alcalina elevada, 3,0% para plaquetas disminuidas, 2,8% para bilirrubina elevada, 2,2% para calcio disminuido, 2,2% para magnesio elevado, 1,7% para leucocitos disminuidos, 1,5% para magnesio disminuido, 1,5% para protrombina INR elevada, 1,4% para glucosa disminuida, 1,2% para albúmina disminuida, 1,0% para calcio elevado, 0,4% para sodio aumentado y 0,1% para hemoglobina elevada.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada dos o tres semanas en monoterapia, 36 (1,8%) de 2.034 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab, de los cuales 9 (0,4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab o anticuerpos neutralizantes.

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab como monoterapia en 161 pacientes pediátricos de 9 meses a 17 años con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD-L1 positivos avanzados, en recaída o refractarios en dosis de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en el ensayo de Fase I/II KEYNOTE-051. La población con LHc (n=22) incluyó a pacientes de 11 a 17 años. De manera general, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos tratados con pembrolizumab. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) fueron pirexia (33%), vómitos (30%), cefalea (26%), dolor abdominal (22%), anemia (21%), tos (21%) y estreñimiento (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en monoterapia fueron de gravedad Grados 1 o 2. Setenta y seis (47,2%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas de Grados 3 a 5, de los cuales 5 (3,1%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas que derivaron en muerte. Las frecuencias se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. Actualmente no se dispone de datos de seguridad a largo plazo de pembrolizumab en adolescentes con melanoma en estadio IIB, IIC y III tratados en el contexto adyuvante.

Para información adicional de seguridad, por favor consulte la Ficha Técnica.

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